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Anemias
Anemia microcítica/hipocrômica
Anemia ferropriva
Talassemia
Hemossiderose ( raríssimo )
Anemia de inflamação crônica
É o VCM<82 ( microcítica )
Cálculo de VCM = Ht / nºde hemácias
É o CHCM <31 ( hipocrômica )
Cálculo : CHCM = Hb /Ht
Anemia macrocítica
VCM>92
Anemia megaloblástica ( def. de Vit B12 ou def. de ácido fólico)
Anemia hemolítica persistente( hiperhemólise ) - São regenerativas. Ocorre a macrocitose compensatória pela hiperprodução de reticulócitos após 3 a 7 dias. Pode haver também policromatofilia ( hemácias imaturas) e até eritroblastos ortocromáticos ( hemácias nucleadas).
Anemia pós-hemorrágica - Pelo mesmo motivo da anterior.
Síndromes mielodisplásicas ( SMD), menos comum: Anemia aplástica
Hipotireoidismo
Leucemia aguda
Insuf. hipofisária
Anemias normocrômicas/normocíticas
Anemias secundárias ( inflamação crônica de início recente, p. ex.)
Hemorragias agudas ( curto espaço de tempo )
Pseudoanemias ( gravidez ) é quando o volume sangüíneo é maior ( hemodiluição).
Anemia hemolítica por defeitos intrínsecos ou extrínsecos da hemácia.
Anemia Ferropriva
Conceito. Desequilíbrio entre as demandas fisiológicas de ferro e o nível de ingestão dietética de ferro.
Lactantes , crianças e adolescentes podem ser incapazes de manter o balanço normal de ferro, devido a maior demanda imposto pelo crescimento do corpo e da ingestão muito menor de ferro na dieta.
Carnes - muita mioglobina - muito ferro heme - facilmente absorvido. Vegetarianos - desvantagem , pois tem pouco ferro absorvível e tb fosfatos e filatos inibem a absorção de ferro. Frutas cítricas ( laranja...) ajudam na absorção de ferro.
Gestantes, lactentes etc, - suporte polivitamínico que contêm ferro - ajuda na demanda aumentada.
Causas de anemia ferropriva : Perda de sangue ( mais cronicamente): como hemorragia GI, hemólise intravascular, sangramento cirúrgico, ancilostomíase. Má absorção grave ( gastrectomia, Espru, DII), distúrbios menstruais, etc.
Nível de ingestão e reservas de ferro:
Ferro corporal total - varia de 3 a 5 gramas. 2/3 do Fe corporal estão nas Hb"s das hemácias (cerca de 2,5 gramas). 1/4 estão nas reservas ( 0,6 a 1 grama). O restante está no plasma, mioglobina e algumas enzimas. O ferro ligado à transferrina é muito pouco, cerca de 3 mg. Trinta por cento ou 1/3 da transferrina está ocupada por ferro++.
Cada 10mL de sangue contém 5 mg de ferro. (cuidado com perdas crônicas).
Necessidade de ferro na alimentação no homem - 1mg/dia.
Necessidade diária de ferro na alimentação na mulher - 2mg/dia.
A ingestão é em torno de 15 a 25 mg/dia ( um pouco menor na mulher). Porém a absorção intestinal é de 3 a 5 mg no máximo.
Transporte de ferro no organismo ( pelo sangue) - transferrina
Def. de ferro - aumenta muito a síntese de transferrina para compensar o transporte e a absorção, aumentando no máximo 35% a absorção.
* Absorção:
Fe+++ ingerido, no açidos do estômago vira Fe++ - transporte ativo nos enterócitos( intestino delgado proximal - duodeno ) - Fe+ferritina ( armazenado no enterócito) - Ferro se liga a transferrina no plasma - transporte ( 2 Fe/transferrina) - Medula óssea, fígado, baço - Armazenado ( ferritina e hemossiderina nos macrófagos) ou usado na eritropoese (80%).Ferritina é uma reserva rapidamente disponível, a hemorriderina é lentamente disponível.
A transferrina e a apoferritina ( ferritina livre) são proteínas produzidas pelo fígado.
Obs. A mulher tem bem menos quantidade de ferro armazenado no organismo.
Três a 5 mg de ferro por dia é a máxima absorção do intestino, mesmo com a mais alta taxa de transferrina.
Doenças inflamatórias, infecção - Diminui a atividade da transferrina.
Exames laboratoriais:
Microcitose e hipocromia, coilocitose (poiquilocitose ou anisocitose ( hemácias deformadas, morfologia alterada). O RDW costuma estar alto. Reação de Peals mostro medula pobre em ferro.
* Ferro sérico : varia de 50 à 150 microg/dL. Está baixo nesta dç.
Transferrina - varia de 300 a 360 microg/dL. Aumentado nesta dç. Também a capacidade de ligação com o ferro está elevada CFF aumentado). Índice de saturação da transferrina - baixa.
*Ferritina : O normal no sangue varia de 10 a 80. Na A. ferropriva ela está baixa. Lembre-se: a ferritina só é dosada quando está ligada ao ferro.
FS/transferrina saturada = saturação percentual ( normal é de 30 a 50%, ou seja, metade ou 1/3 da transferrina está saturada com ferro). Anemia ferropriva, este valor está bem baixo ( abaixo de 10%, pois há aumento da transferrina e diminuição do ferro, isso faz "sobrar" transferrina livre).< /P >
Pensar em dç inflamatória - Doença inflamatória mais crônica ( ação de IL-1 e IFN-gama) : se houver ferro sérico baixo e transferrina saturada baixa ( e redução da atividade da transferrina), com redução do percentual de saturação ( 5 a 20 % de saturação). Obs:. Há importante aumento do nível sérico da ferritina ( prot. de fase aguda)!! Essas interleucinas justamente fazem a inibição da liberação do ferro das reservas para a eritropoese ( as reservas estão cheias de ferro, por isso a administração de ferro e a transfusão são desnecessários e o tratamento visa curar a causa da inflamação). Na anemia "inflamatória"crônica ( quando a causa já existe há vários meses), é levemente microcítica e hipocrômica. Porém, Quando o quadro é recente, a anemia é normocrômica, com medula hipercelular. Exemplo de doenças que podem causar anemia inflamatória: Doença de Hodgkin; câncer associado a febre; doenças reumatismais e imunológicas (Lupus); infecções febris ( longo prazo), etc. Obs: No LES, tb. pode causar anemia hemolítica auto-imune ( anticorpos à quente).
A CFF ( capacidade de fixação do ferro) pode estar normal ou baixo.
* Ferritina sérica : A ferritina sérica está em equilíbrio com a ferritina tecidual.
Homens : normal - 50 a 150 microg/L
Mulheres : normal - 15 a 50 microg/L
Aumentada nas anemias de doenças inflamatórias
Dimimuída ( <15) na ferropriva.
Causas mais comuns:
Gestantes e lactentes - Aumento da demanda de ferro. É necessário adm. de complemento alimentar.
Crianças e idosos - Hábitos alimentares errados, com dieta pobre em ferro. Mulheres idosas costumam ter doença do refluxo gastroesofágico muitas vezes assintomático, onde se perde cronicamente o sangue, não podendo ser absorvido todo o ferro perdido.
Sangramentos do TGI - neoplasias, úlceras, pólipos, hemorróida crônica, varizes esofagianas sangrantes , ancilostomíase e outras parasitoses intestinais.
Sangramentos renais - hematúria macro/microscópica - neoplasias renais; nefrites em geral
Mulheres - investigar polimenorréia, como está o ciclo menstrual.
Na intoxicação férrica, a saturação percentual está acima de 50%, costuma está a 100%. A CFF está baixa - pois a transferrina está toda ocupada. A ferritina está elevada eo ferro também. A transferrina tb abaixa. O ferro sérico está elevadíssimo.
Terapia da anemia ferropriva com sulfato ferroso via oral
Provoca cefaléia, náusea, vômito, diarréia ou constipação, fezes enegrecidas. Deve ser administrado com cautela, durante 6 meses.
Alimentos que possuem uma boa concentração de ferro - Complementação alimentar:
Fígado bovino
Bife ( músculo) bovino
Espinafre
Beterraba
Feijão ( use panela de ferro)
Ameixa
Maçã
Uva e alface
Exame Clínico
Mucosas descoradas,cabelos fracos e quebradiços, unhas quebradiças, coiloníquia, estomatita angular, adnamia, dor na panturrilha, língua cinza, lisa e brilhante, atrofia de papila.
Molécula de hemoglobina (Hb)
É uma proteína conjugada complexa de P.M. 64458 daltons. Constituída por 4 núcleos pirrólicos que conferem com vermelha à hemoglobina, ligados a uma protoporfirina. Esta protoporfirina é o heme. Estes núcleos são ligados a uma cadeia polipeptídica ( globina).
Quatro heme e quatro cadeias de globina ( que forma a globina) formam uma molécula de hemoglobina.
O heme possui um átomo de ferro ( que tem que ser ferroso (Fe++) para exercer a função de ligação com o oxigênio).
A globina é formada por 4 cadeias globínicas ( polipeptídeos). São sempre 2 cadeias idênticas, sendo então, sempre de 2 tipos diferentes para cada tipo de globina. A Hb A ( 97% das hemoglobinas ) possui 2 cadeias a (141 AA) e duas cadeias b (146 AA). Essas cadeias possuem a propriedade de liberação e fixação do oxigênio. Por isso os outros tipos de Hb não transportam efetivamente o oxigênio.
Hemoglobina A2 - formada por 2 cadeias a e duas cadeias d. ( 1 a 3 % das Hb).
Hemoglobina F - formada por 2 cadeias a e duas cadeias g.( 1% das Hb) - É a prevalente nos recém natos até 6 meses de vida.
Hemoglobina C- É mutante, ocorre pela troca do ac. glutâmico pela lisina ( no sexto AA da cadeia b da HbA.
Hemoglobina S - É mutante, ocorre pela troca do ac. glutâmico pela valina ( no sexto AA da cadeia b da HbA.
Talassemia
Síndromes talassêmicas: Conjunto de doenças pela deficiência total ou parcial na fabricação de cadeias da Hemoglobina. É uma hemoglobinopatia quantitativa.
Anemia do Mar Mediterrâneo. Itália, Portugal, Grécia.
Alfa-talassemia
Produção excessiva de cadeias beta nos adultos e crianças, e de cadeias gama nos recém natos.
Forma homozigota, com deleção ou mutação dos 4 loci alfa. Incompatível com a vida. Não se forma HbA, HbA2 nem HbF. Surge a Hb de Barts quase que integralmente no sangue. Ocorre a hidropsia fetal. O feto nasce todo edemaciado e morre logo após o nascimento.
Forma heterozigota, com deleção ou mutação de 3 loci alfa (3 dos 4). 60 a 70% de Hb A ( redução). Ligeiro aumento da HbF e da Hb A2. É a doença da hemoglobia H A anemia varia de leve a grave. Ocorre anemia hipocrômica microcítica, com eritrócitos em alvo e corpúsulos de Heinz no esfregaço ( são inclusões pequenas , arredondados, medindo 0,3 a 2 micrômetros de diâmetro).
A apresentação da doença costuma ser uma anemia hemolítica com esplenomegalia acentuada. Há reticulocitose nesses casos.
Obs:. Os corpúsculos de Heinz causam instabilidade na membrana plasmática e predispõem a hemólise.
Forma heterozigota, com deleção ou mutação de 2 loci alfa. Anemia branda, com porcentagem de HbA e as outras tb normais. Comum em negros.. Confunde muito com def. de ferro. A leve anemia é micro/hipo no esfregaço.
Forma heretozigota, com deleção ou mutação de 1 loci alfa. Portador silencioso. Sem anemia nenhuma.
Beta-talassemia
Produção excessiva de cadeias alfa . É mais freqüente que a alfa talassemia .
* Beta talassemia maior ( ou anemia de Cooley). forma homozigota. Anemia grave , com Hb de 7g%. Ausência de cadeias beta, portanto, ausência de HbA. HbA2 normal ou aumentado. Hepatoesplenomegalia (hemólise) , alterações ósseas (geradas pela expansão do espaço medular e com freq. retardo no crescimento. Este aumento produz fáscies de "tamia" ou de roedor - pronásia, ocorre tb tíbia em sabre, turricefalia, preopatismo, hipodesenvolvimento sexual, crânio em escova , díploe alargada no raio-x).
A HbF está altíssima ( sendo em torno de 95 % das Hb).Se não tratada, morre! Nesta forma existe uma variação, a beta talassemia intermediária ( heterozigota), que é grave tb e difere da talassemia major por possuir HbA, porém muito baixa e menor necessidade de transfusão. Na meia idade, pode haver sobrecarga de ferro.
*Beta talassemia menor.Forma heterozigota. Pode ser devido ao defeito na transcrição do RNAm para cadeia beta. Discreta anemia com evidente microcitose. VCM inferior a 70. Hb com 3g% abaixo do normal.
HbA um pouco baixa com aumento da HbF e/ou da HbA2. Anemia leve com hipo/micro. Os pacientes queixam-se de fraqueza, cansaço.
Anemia Macrocítica
Anemia Megaloblástica
São distúrbios provocados pela síntese comprometida do DNA. A divisão celular é lenta, porém o desenvolvimento citoplasmático progride normalmente, de modo que células megaloblásticas tendem a ser grandes, com uma proporção aumentada de RNA em relação ao DNA. Pode ser devido a carência de vit B12 ou de ácido fólico.
Ácido fólico é ingerido na sua forma inativa e ativado em tetraidrofolato dentro célula para realizar sua função, que é essencial para renovação da timidina ( doando radicias metila), que por sua vez é necessária para a duplicação e síntese de DNA. Alimentos ricos em ácido fólico são: frutas, vegetais e cereais. Absorção no jejuno. A demanda diária mínima e" de 50 picogramas. O teor sérico mínimo é 5 nanogramas. O corpo tem 5 a 20 mg de reversa, sendo 50% no fígado. Em caso de carência total, as reservas se esgotam em 15 dias a 3 meses.
Quadro clínico:
Sintomas típicos de anemia e levemente ictérico. Manifestações gastrointestinais: dor na língua ( ela fica avermelhada e lisa), anorexia , perda de peso e as vezes diarréia. Isto tudo é devido a megaloblastose de células intestinais, causando má absorção. Ocorre também queda de cabelos, pêlos.
Vitamina B12 ou cianocobalamina - Deficiência = dç de Biermer - Depositado no fígado e nos músculos. A sua função é a formação do tetraidrofolato ( THF) ( forma ativa o ácido fólico). Catalisa a reação da homocisteína com metil tetrahidrofolato , formando o THF e a metionina. Por isso na deficiência de Vit.B12 as reservas de folato no organismo diminui. O quadro clínico se assemelha a def. de ácido fólico, porém com manif. neurólogicas: torpor e parestesias nas extremidades, fraqueza e ataxia, Romberg e Blumberg podem estar positivos. Pode haver irritabilidade, amnésia, demência, distúrbios esfincterianos etc. Envolve medula espinal ( desmielinização das colunas lateral e posterior), nervos periféricos ( neurite periférica e cérebro. Essa manifestações são devidas a falta de metionina nos neurônios. A metionina é necessária para produção de colina e fosfolipídios contendo colina.
A administração de folato melhora o quadro, porém as manifestações neurológicas não resolvem. O tratamento visa adm. IM de vit.B12 diariamente, até que o hemograma mostre melhora. A eficácia do tratamento é vista pela contagem dos reticulócitos ( aumentando) depois de 5 a 10 dias. Um número importante de pac. tratados com a dç de Biermer passam a ter câncer gástrico ou pólipos. Por isso, após a terapia deve-se investigar periodicamente o TGI.
Causas :
· Anemia perniciosa ou doença de Addison-Biermmer (atrofia de mucosa gástrica levando a def. de fator intrínseco. O fator intrínseco se liga a vit.B12 e forma um complexo. Este complexo é absorvido à nível do íleo terminal.
· Desnutrição é mais relacionado com def. de ácido fólico, e distúrbios gátricos é mais com VitB12.
· Gastrectomia - Falta do fator intrínseco
· Distúrbio do íleo terminal ( má absorção, ressecção intestinal.)
· Proliferação de bactérias que "roubam cobalamina do hospedeiro" como a Dyphillobothrium latum. Essa proliferação ocorre quando há obstrução ou estases intestinais, como divertículos, alças cegas, estenoses etc.
· Alcoólicos ( def. de folato)
· Dieta não balanceada ( adolescentes ( comidas desprovidas de folato, vinho, cerveja), idosos ( "chá com torrada" pouco folato).
· Gestantes, lactentes, neoplasias, anemias hemolícitas crônicas com hematopoese aumentada etc, aumentam a demanda por folato.
· Drogas, como quimioterápicos contra o câncer.
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
Macrocitose significativa ( com VCM>100). Quando o VCM for >110 é muito mais provável que a macrocitose seja magaloblástica ( diagn.diferencial com outras causas de macrocitose).
Reticulócitos baixo ( ou seja <120.000/mm³ ou menos de 1% do nº de hemácias).
Esfregaço sangüíneo: anisocitose ( hemácias de tamanhos desiguais) , poiquilocitose formais variáveis), macroovalócitos, neutrófilos hipersegmentados ( 6 lobos ou mais) - altamente sugestivo.
Destruição intramedular de eritrócitos aumentado o que aumenta a bilirrubina.
*Nível sérico de cobalamina - de 200 a 900picogramas/mL. e ácido fólico de 6 a 20 nanogramas/mL ( não usado de rotina pelas dificuldades técnicas).
Para pesquisar a patogenia da def. de cobalamina, quando esta já esta confirmada, usa-se o teste de Schilling : adm de vit.B12 marcada com isótopo radioativo, medindo depois a sua concentração na urina. Adm. também mais tarde uma outra dose desta vitamina marcada, porém ligada ao fator intrínseco. Observando que na primeira adminitração a dosagem foi baixa na urina e alta na segunda adm. o problema é com a produção de FI. Na pessoa normal, 7 a 40% da vit B12 adm via oral é excretada na urina.
Anemia Hemolítica
Sinais de hemólise
· Icterícia, quando BI >4 mg% ( esgota o ac. glicurônico )
· Elevação do estercobilinogênio e do urobilinogênio fecal
· " da hemoglobina livre no plasma - Mais destacado na hemólise intravascular.
· Diminuição da haptoglobina. É mais como sinal de hemólise intravascular. A haptoblobina carreia a hemoblobina livre até o SMF ( ou sistema retículo endotelial). Só que esta globina se esgota rapidamente, e Hb é obrigada a se ligar à albumina, onde forma a metaemalbumina, ou então a Hb livre no plasma sai na urina( hemoglobinúria)
· Hemoglubinemia aumentada com hemoglobinúria ( urina com cor de fanta-uva) sem sinal de hematúria - sinal de hemólise aguda e/ou hemólise intravascular como nas incompatibilidades sangüíneas.
· Hemossiderinúria ( sinal de hemólise extravascular no SMF).
· Esplenomegalia ( pensar em esferocitose hereditária, talassemia, drepanocitose na criança, mielodisplasias, anemia hemolítica auto-imune - pode estar associado ao LES, linfomas, etc). O hiperesplenismo na sua maioria esta associado a pancitopenia.
· Colúria - aumento da BD além do limiar de filtração glomerular ( urina com cor de coca-cola). Geralmente não tem colúria, é icterícia sem colúria. Se houver colúria, pensar na hipótese de icterícia obstrutiva por cálculos pigmentares.
· Expansão medular reacional - Após 7 a 12 dias do início da hemólise : reticulocitose ( de 10 a 80% das hemácias) e eritroblastose periférica levando a uma macrocitose ; hipertrofia eritropoiética; policromatofilia; Aumento do nº de plaquetas e leucócitos.
· Hemólise crônica ( à longo prazo) - Aumento das trabeculações ósseas - osso em escova no Raio-X; fácies de roedor ( pronásia, nariz afundado, malar proeminente); fíbula em sabre. Dimunuição da vida média do eritrócitos é sinal de hemólise mantida ( em torno de 30 dias) - detectado pelo diisopropil fluor fosfato ou cromo radioativo.
· Hemólise aguda após exposição à drogas ( antimaláricos, sulfonamidas, nitrofurantoína, analgésicos e sulfonas) ou à fava - def. hereditária de G6P-desHase
· Aumento do LDH ( desidrogenase láctica) sérico ( é uma enzima abundante dos eritrócitos).
Reação de Pearls : pesquisar ferro na urina ( pesquisa de Hbnúria) - Ferrocianeto de potássio + urina => ferrocianeto férrico ( se colora pelo azul da Prússia).
Causas de hiper-hemólise
1 - Causas intrínsecas:
1.1 -Esferocitose
1.2 - Eliptocitose
1.3 - Disturbios da hemoglobina
1.3.1 - Distúrbio quantitivo - telassemia
1.3.2 - " qualitativo - drepanocitose
1.4 - Defeitos enzimáticos hereditários - Def. de G6Pdesidrogenase,Def. de 2,3-DPG.
2 - Causas extrínsecas:
2.1 - Devido a drogas (associado a def. de G6PDesHase)
2.1 - hiperesplenismo
2.2 - infecções graves e queimaduras
2.3 - Anemias hemolíticas auto-imunes
2.4 - Reação transfusional
2.5 - Trauma mecânico ( CID ou próteses vasculares)
2.6 - Malária, peçonha de serpentes, infecção por Perfringens
Esferocitose
Também chamada de doença de Minkowski-Chauffard.
Eritrócitos esféricos, perdem a plasticidade, propiciam a fuga iônica ( sódio) e aumento do aporte hídrico eritrócitário. É uma doença autossômica dominante em 75% dos casos. Leva a fragilidade osmótica da célula.
Patogenia : Trinta a 60% dos casos é por defeito na anquirina. Anquirina é uma das proteínas de "solda" da membrana plasmática, dando suporte ao citoesqueleto da hemácia. Também pode ser devido a defeitos nas porções alfa e beta da espectrina e da proteína 4.2. A espectrina é a principal proteída de "solda".
Patologia: Membrana defeituosa => aumento da viscosidade do sangue com dim. veloc. do sangue =>facilitação macrofágica esplênica =>anemia hemolítica.
Diagnóstico confirmado pela história clínica, familiar e pela diminuição franca da resistência corpuscular à hipotonia e aumento da auto-hemólise in vitro.
Quadro clínico
Fazer diagnóstico diferencial com dç hemolítica do recém nato e com def. enzimática da G6PD.
Esplenomegalia sempre existe.
Pode ocorrer lítiase biliar no adulto, com cálculo do tipo pigmentar negro, pelo alta concent. de bilirrubina.
Alterações ósseas moderadas.
Exolftalmia
Úlcera supra-maleolar
Icterícia discreta. Se for pronunciada, pesquisar cálculos ( icterícia pós-hepática).
Pode haver associação com infecções.
Laboratório: Aumento da cromatofilia com CHCM elevado; aumento dos eritroblastos; esferocitose ( esferócitos ).
A vida média do eritrócito fica reduzido de 60 para 30 dias (sinal de hemólise mantida).
Macrocitose pela hipercelularidade medular e reticulo-eritroblastocitose.
Obs.: Há maior demanda de ácido fólico e vit.B12, por isso a adm. de ácido fólico faz parte da terapia. A esplenectomia é o tratamento definitivo de escolha.
Eliptocitose / ovalocitose
Eritrócitos ovais, mas ainda bicôncavos. A doença é mais branda e quase não se manifesta clinicamente. Apenas 10-20% apresentam sintomas, porém brandos. Não há elevação da viscosidade do sangue.
Patogenia : Excesso de dímero de espectrina.
Estomatocitose
Hemácias côncavos ( só de um lado da hemácia, o outro lado é convexo). Parace uma boca (stomato). É raro no Brasil.
Drepanocitose
As hemácias passam a ter forma de foice ( anemia falciforme). Nesta doença. o aminoácido ácido glutâmico ( é o sexto AA da cadeia beta da HbA) está substituído pela valina, devido ao erro do DNA, onde a timina é trocada por adenina.
Doença de negros. Os sintomas começam a aparecer com mais ou menos 1 ano de idade, quando há prevalência da HbA em relação às outras Hb"s. Sem relação com sexo.
A HbS protege contra malária, pois o defeito na hemácia não favorece o alojamento para o merozoíto.
Patogenia - A Hb mutante ( chamada de Hb S) fica instável, não suporta modificações físicas e forma cristais. A solubilidade diminuída da forma desóxi da Hb resulta na formação de uma rede gelatinosa de polímeros, chamada de tactóides, que enrigece e distorce as hemácias, que atravessam vasos sangüíneos com dificuldade. A hemácia se dobra e se modela em forma de drépano, foice ( drepanócito), ( falcização). Tem muita facilidade de formar trombos, devido à dificuldade para passar pelos vasos, e pelo aumento da viscosidade sangüínea ( que também favorece à fagocitose de eritrócitos). Com a tromboembolização de regiões do corpo, as hemácias ficam mais desoxigenadas em certas regiões, e isso predispõem a falcização, como foi dito acima - Esse processo se chama retroalimentação.
Os micro-trombos que se formam na circulação e na microcirculação vão provocar isquemia e até necrose de regiões. Há calcificação distrófica das regiões necrotizadas.
Quadro clínico e evolução
Quando surge icterícia,esta é intensa,com bilirrubina acima de 6 mg% (o normal é até 1 mg%).
A icterícia é devido a hemólise crônica ou a cálculos biliares pigmentados.
Nos homozigotos é comum entre 1 e 2 anos de idade ocorrer o trágico "seqüetro esplênico", uma forma aguda fatal da doença. Há uma retenção grande de hemácias no baço ( com esplenomegalia), sendo hemolisadas agudamente levando a uma rápida queda do nível de Hb no sangue. Surge icterícia, anemia grave, que pode levar ao coma e a morte. Em 2 horas, 90% das hemácias podem ser destruídas. O tratamento é a hemotransfusão imediata.
Os repetidos episódios de infarto esplênico ( pelo tromboembolismo de artérias terminais do baço) fazem com que o baço fique cheio de partes fibrosadas e calcificadas, atrofiando o baço, reduzindo muito o seu tamanho - é a auto-esplenectomia. Por isso o baço na drepanocitose costuma não ser palpável , porém na infância este processo ainda está ocorrendo, portanto sobressai a hemólise e hiperesplenismo com esplenomegalia.
Além dos sinais clássicos da anemia ( citados no começo da matéria), podem se observar úlceras na perna, episódios repetidos de infarto pulmonar e síndrome tóracica aguda ( febre, dor torácia e infiltrados pulmonares). Podem surgir ICC e Infarto M.
A obstrução de vasos retinianos pode provocar hemorragia, fibrose, descolamento da retina e cegueira.
Pode surgir AVC, também em crianças, que pode deixar seqüelas pra sempre.
Entre a quarta e quinta década de vida, a causa de morte costuma ser por Insuf. renal ou pulmonar.
Crise aguda - crise dolorosa de infarto - O paciente tem muita dor óssea devido a calcificações na diáfise do osso. A dor é lancinante, forte, só cessa com analgésicos potentes. A dor esquelética intensa pode permanecer por vários dias, até por semanas. A febre é comum ocorrer associado a essa crise. Pode haver necrose da cabeça do fêmur.
No raio-x observa-se osteoporose e formação de trabeculações ósseas ( osso em escova). Crescimento anômalo dos artelhos. Há deficiência no desenvolvimento corporal e sexual do indivíduo ( alteração da pubarca).
Quadro laboratorial
Hemoglobina baixa, leucocitose (costumam estar elevados, entre 12 e 15 mil), drepanócitos. Pode-se encontrar trombocitose. Bilirrubina indireta pode estar elevada (pela hemólise).
Sinais de anemia hemolítica crônica, como hiperreticulocitose, eritroblastose, policromatofilia e poiquilocitose ( macrocitose e CHCM alto).
Eletroforese detecta HbSS (homozigoto) ou HbAS ( heterozigoto) - traços falciformes ( doença mais branda).Obs.: eletroforese só detecta após 6 meses à 1 ano de vida.
Pode haver associação de HbS com talassemia
TRATAMENTO
Nenhum tratamento está disponível para a doença primária. Paciente são mantidos com suplementação de ácido fólico. São realizadas transfusões para crises hemolíticas ou aplásticas. Vacina contra pneumococo reduz a incidência de infecções.
Quando episódios agudos ocorrem, fatores precipitantes devem ser identificados e infecções tratadas se presente. O paciente deve ser mantido bem hidratado, e deve ser feita oxigenoterapia em caso de hipoxia.
Oclusão aguda vascular deve ser tratada com transfusão. Isto está indicado primariamente nos casos de priapismo, crises de dor intratável , e derrame ( AVC).
Hidroxiuréia ( 500-750 mg/d) reduz a freqüência das crises dolorosas e é agora indicada em pacientes cujo qualidade de vida é prejudicada pela freqüência de crises dolorosas.
Transplante alogênico de medula está sendo estudado como uma uma possível opção curativa para pacientes jovens severamente afetados.
Distúrbios no metabolismo eritrocitário
Deficiência hereditária de G6PD
A glicose-6-fosfato formada no início da glicólise pode ser desviada para a via das pentoses ou shunt da hexose-monofosfato (10% da glicose). Nesta via, a glicose-6-P sofre ação da G6Pdesidrogenase, formando a 6-fosfo-gluconato. Com isso há restauração do NADPH.
O NADPH tem por função:
· É coenzima da glutation-redutase , que assegura regeneração do glutation reduzido GSH . O GSH ( reduzido) é usado pela glutation peroxidase na eliminação do peróxido de hidrogênio ( oxidante potente) na hemácia evidanto a oxidação da membrana plasmática da hemácia, das globinas e proteínas estruturais ( que causaria grave instabilidade para a célula).
· É coenzima da metaemoglobina redutase acessória, que serve para manter o heme com ferro na forma reduzida Fe++. Na def. da G6PD, a metemoglobina (não reduzida), persiste e precipita formando os corpúsculos de Heinz ( lembre-se que estes predispõem a hemólise, pois é facilmente fagocitável).
É uma doença ligada ao cromossoma X. Portanto, só mulheres podem transmitir a doença.
Um a cada 100.000 pessoas na Europa. 10% dos negros americanos tem a variante africana (classe III).
Corpúsculos de Heinz observados no período precoce do quadro ( após um dia do quadro, o baço já removeu as hemácias que tem o corpúsculo) , pelo corante crital violeta.
VARIANTES:
CLASSE I
Exclusivo da raça branca. Hemólise freq. motivadas por ingestão de drogas ou mesmo infecções. A infeção é um processo oxidante para a hemácia. A G6PD é 5 % mais baixa que o normal.
CLASSE II
Ocorre em gregos, italianos, judeus , turcos. 50% da pop. masculina são severamente sensíveis à FAVA e drogas oxidantes. Alcança 1 a cada 1000 europeus.
A G6PD é 10 % mais baixa que o normal.
CLASSE III
Acomete raça negra, 10% da pop. negra norte-americana.
A G6PD é 10 a 60 % mais baixa que o normal.
Manifestações clínicas
Crise hemolítica aguda quando exposto a agentes oxidantes, como drogas. Queda rápida do hematócrito, com elevação da bilirrubina indireta e queda da haptoglobina e elevação da hemoglobinemia.
Mal estar precordial, calafrios, cefaléia, náuseas e vômitos, confusão mental, dor lombar, hematúria, alteração da dinâmica cardiorrespiratória.
Algumas pessoas possuem hemólise crônica mesmo na ausência de agentes oxidantes, mas costumam ser fulminantes após a exposição a drogas.
Drogas que podem levar a crise:
· Antimaláricos
· Naftalina
· Sulfametoxazol (Bactrim)
· Sulfonas
· Sulfanilamina
· Nitrofurantoína
· Nitratos e nitritos
· Fenilhidralazina
· Azul de toluidina ( corante no estudo radiológico das vias linfáticas).
· Analgésicos ( acetanilida)
· Vitamina K forma hidrossolúvel, ácido nalidíxico
Tratamento: hemotransfusão na crise. Previnir as drogas citadas acima. Esplenectomia só em casos especiais.
Defeitos na via de Embden-Meyhof ( ou glocólise)
Mais comum é a def. de piruvatoquinase ( PK), que produz ATP no catabolismo do fosfoenolpiruvato, formando piruvato.
O ATP assegura o funcionamento da bomba de sódio ( mantém gradiente osmótico). E também é importante para manutenção dos lipídios da membrana. Mantém o func. da bomba Ca/Mg evitando calcificação da MP.
O déficit de ATP provocará alterações na membrana do eritrócito, com tendência a hiperhidratação, com formação de esferócitos e destruição da célula ( anemia crônica (hemograma típico) semelhante a esferocitose).
Transmissão hereditária autossômica recessiva. A hemólise crônica atrapalha o desenvolvimento da criança, por isso esta indicado aqui a esplenectomia.
Deficiência de 2,3 DPG
A formação de 2,3 DPG ocorre numa via de desvio da glicólise, onde o 1,3 DPG ( da glicólise) vai pra via de Rapaport-Luebering. Nesta via o 1,3 DPG reagir com a difosfoglicerato mutase e forma o 2,3-DPG.
A 2,3-DPG faz o oxig. sair da hemácia para os tecidos, desviando a curva de saturação da Hb para a esquerda.
O indiv. que tem def.de 2,3 DPG tem doença cianosante grave. Mas este caso é extremamente raro.
Anemia associada à infecção ou doenças crônicas
Neste caso a anemia passa ser um sinal ou sintoma de uma doença associada, por isso, também é chamada de anemia secundária.
Conceito:
Condições hematológicos em que há diminuição sincrônica da taxa de hemoglobina, da hematimetria e do percentual hematócrito sempre associada a uma doença de comportamento crônico ( acimda de 2 meses de evolução), refratária à terapêutica antianêmica e sua melhora coincide com a melhora da doença básica.
Etiopatogenias sugeridas
1 - Distúrbio no metabolismo do ferro:
- Ferro sérico baixo
- Transferrina funcionando mal, estando sua taxadiminuída ou tendendo à baixa
- Ferritina elevada. Ferritina é uma proteína de fase aguda
- Ferro medular costuma estar aumentado ( aumenta a captação de ferro e piora a liberação deste para a hematopoiese).
2 - Diminuição da meia vida da hemácia - Lesão lítica do eritrócitos - Visto pelo marcador cromo 51; ou por lesão endotelial-depósito de fibrina; ou por hiperplasia retículo Endotelial ( macrófagos)
PATOLOGIAS ASSOCIADAS
1 - Pulmão : abscesos, enfisema, tuberculose, peumonites, bronquiectasia.
2 - Coração : endocardite bacteriana, miocardite.
3 - Uro-genital : doença inflamatória pélvical, dçs infecciosas urogenitais crônicas.
4 - Doenças osteo-artro-musculares :
Artrite Reumatóide
Febre Reumática
Lupus Eritematoso S.
Trauma severo
Injúria térmica
Abscesso
5 - Neoplasias : doença metastáica neoplásica da medula óssea
tumor do trato gastrointestinal
quimioterapia ou radioterapia
hemorragias e hemólises associadas com o tumor maligno
6 - Septicemias
7 - Insuficiência renal crônica : é muito comum encontrar anemia na IRC. Causas possíveis:
- Hemdiálise retendo eritrócitos
- Perda de ferro e ác. fólico pela diálise
- Falência da função endócrina renal ( dim. da eritropoetina).
OBS:. Há um indicador interessante : a uréia. Quando ela atinge níveis iguais ou acima de 100 mg/dL, o hematócrito está proporcionalmente abaixando-se de 30%. A cada 500 mg de uréia que sobre, abaixa 2 g% de Hb.
8 - Anemia nas endocrinopatias:
- Hipotireoidismo
- Hipopituitarismo
- Hipogonadismo e hipoadrenalismo. ( dim. de androgênios leva a dim. da hematopoese).
9 - Anemia nas hepatopatias:
- Sessenta a 70% das hepatopatias são anêmicas.
- Hipertensão porta - congestão esplênica => pancitopenia pelo hiperesplenismo.
- Cirrose frequentemente causa anemia.
Outras etiopatogenias sugeridas neste caso:
- Hemorragias digestivas altas por rompimento de varizes
- Deficiência de ac. fólico, por diminuição da síntese proteica hepática da pteroilglutamase ( que serve para absorver o folato no intestino).
- Alcoolismo associado ( dim. de folato e Vit.B12)
- Hemorragias freqüêntes por def. de fatores da coagulação.
Síndrome mielo-displásica ou displasia medular
Tecido medular alterado morfofuncionalmente. Pode ser provocada por defeitos no estroma ou no parênquima medular. O estroma é formado basicamente por células reticulares e fibras colágenos e reticulares, e o parênquima pelas linhagens de células que dão origem a todas a células do sangue. A alteração do estroma provoca graves alterações de maturação de células.
Esta doença causa uma pancitopenia progressiva, com contagem de reticulócitos reduzidas, e também é conhecida com displasia medular ou pré-leucemia, ou ainda, anemia sideroblásticas ( possum grânulos com ferro). Podem progredir para leucemia aguda ( é frequente).
Etiologia
Radioação ionizante ( Radioterapia, contaminação radioativa, etc.)
Genética : crianças com síndrome de Down tem mais chance. Há associações importantes com neurofibromatose ouanemia de Fanconi.
Agentes químicos : Benzeno, chumbo, Etanol
Quimioterápicos : Bussulfan ; hidroxiuréia
Estados mórbidos provocados por : Lupus ; mieloma múltiplo, tuberculose, artrite reumatóide.
Pode ser idiopática, sendo neste caso mais freq. em idosos ( 70 a 80 anos) e mais comum em homens.
Problemas na eritropoese ( diseritropoese) :
Medula óssea com população mista - megaloblastose ou normal - sideroblastos em anel, hipoplasia eritróide. Pode-se detectar pequeno aumento da proporção de gordura medular ( 1+/5). Muitas alterações nucleares ( formato bizarro nuclear, fragmentação nuclear etc.)
Sangue periférico ( S.P.) => mostra anisocitose, poiquilocitose, macrocitose (VCM alto), eritroblastemia, policromatofilia. Eritrócitos aberrantes, gigantes com vários núcleos.
Problemas na granulocitopoese (disgranulocitopoese)
Medula óssea mostra hipoplasia , hipersegmentação ( até 12 segmentos), hipogranulação citoplasmática típica da série, basofilia com grãos anômalos, bastão de Auer e blastos <3%. O S.P. mostra granulocitopenia com estas alterações ( hipogranulação= Pelger-Huet). Um grande dado diagnóstico é o aumento progressivo da porcentagem de monócitos, principalmente na leucemia mielodisplasia crônica.
Dismegacariocitopoese
Medula óssea com micromegacariócitos ao lado de macromegacariócitos, núcleos dos megacariócitos não lobulado com ou sem nucléolos, alteração dos grânulos citoplasmáticos típicos da série, hipoplasia da série.
O S.P. mostra plaqueas gigantes sem grânulos, plaquetopenia. Às vezes pode não ter plaquetopenia.
Exame físico:
Palidez, taquicardia, cefaléia, irritabilidade, indisposição. Sintomas bem variados.. Trombocitopenia pode se manifestar com sangramentos excessivos após lesão. Mulheres podem relatar períodos menstruais prolongados. As infeções com menos comuns, mas estão associadas com neutropenia acentuada, ( <200neutr). Hepatoesplenomegalia costuma ser rara, mas pode estar presente na LMMC ( leucemia mielodisplasia crônica)
Classificação das síndromes mielo-displásicas:
1 - Anemia refratária (A.R.): É a mais freqüente.Ocorre sempre acima dos 50 anos. Não tem neutro nem plaquetopenia ( é raro ter).Não há blastemia ( menos de 1% no S.P.). Costuma ser uma doença mais leve. Esse tipo de anemia não melhor com tratamento convencional da anemia.
2 - A.R. com excesso de blastos ( AREB) : Na medula há de 5 a 20% de blastos ( normal é 3%) e <1% no S.P. Há plaqueto, granulocito e oligocitemia.
3 - A.R. com sideroblastos em anel ( adquirida). Semelhante ào AR, porém tem mais de 15% de sideroblastos em anel ( são eritroblastos com um anel de grãos de ferro circundando o núcleo).
4 - Leucemia mielomonocítica crônica ( LMMC ). Semelhante ao AREB, mas possue aumento significativo de monócitos, com disgranulocitopoese importante. Monocitose no S.P.
5 - A.R. com excesso de blastos em transformação ( AREBT) - Casos mais raros. É a clássica pré-leucemia. Há 30% ou mais blastos na M.O e mais de 5% no S.P.. Pode-se encontrar ( exclusivo) bastonetes de Auer.
Biópsia da M.O. - É o mais importante meio diagnóstico das SMD.
Tratamento
Medidas de suporte - Hemoterapia e antibioticoterapia eficaz.
Controle das displasias - Citocina arabinosídio, Ac. retinóico, piridoxina, CSF-GM - alfa INF , transplante de M.O ( 50% de mortalidade).- alto índice de complicações pós-cirúrgicas.
Aplasia medular ou Anemia Aplástica
Conceito : Doença grave que sempre altera o sangue periférico, com pancitopenia grave. Cinqüenta porcento de mortalidade e super difícil de tratar.
Ocorre mais frequentemente em adultos jovens, sem predomínio ao sexo.
Etiologia
- 50% dos casos são idiopáticos.
Causas previsíveis : uso de citostáticos ( quimioterápicos ) e radioterapia.
Produtos químicos (drogas) que podem levar a aplasia:
BismutoCloranfenicolInseticidasAgrotóxicosAlcatrãoBenzeno SolventesFenilbutazonaSulfonamidasAnti-convulsivantesSais de ouroProdutos do petróleo.
Fisiopatologia
1 - Lesões do parênquima da Unidade Formadora de Colônia ( cel. pluripotencial)
2 - Lesão do microambiente proliferativo medular
3 - Inibição da hematopoese de caráter imunológico
- Sintomas e sinais de anemia ( mais severa)
- Sinais de trombocitopenia ( púrpura e/ou hemorragias diversas)
- Sinais de neutropenia : febre, infecções bacterianas de todos os tipos.
Investigação diagnóstica:
Paciente pancitopênico, com anemia normocrômica, normocítica ou bem discretamente macrocítica. Reticulócitos baixos( <1%), trombocitopenia com plaquetas do tamanho normal ( PDW entre 13 e 16% ), neutropenia com ausência de céls. anormais. Confirmação exige avaliação morfológica e citogenética da medula.
Diagnóstico Diferencial
Aplasia deve ser diferenciada de outras causas de pancitopenia:
· Mielodisplasia
· Leucemia Aguda
· Mielofibrose
· Doenças infiltrativas como linfoma, mieloma, carcinomas...
· Leucemia de células cabeludas (é um diagn. diferencial complicado, que pode ser diferenciado por este apresentar esplenomegalia e células linfóides anormais na biópsia medular).
· Hiperesplenismo
· Lupus Eritematoso
· Infecções : AIDS, Leishmaniose, brucelose, tuberculose
· Outros distúrbios não-medulares.
Classificação das mieloaplasias
1 - Congênitas
* Doença de Fanconi - É uma anemia aplástica genética ( ocorre normalmente em irmãos ), recessiva, inicia-se de 4 a 20 anos de idade. Basea-se na associação de aplasia + história familiar + malformações ( aplasia do pogelar, malformações renais e urológicas ( duplicação de ureteres, epispádia, hipospádia, etc) e ósseas, pigm. cutânea etc.)
2 - Adquiridas
*Primárias ou idiopáticas - diagnóstico feito por exclusão.
*Secundárias ( agentes químicos/físicos)
3 - Associados a Estados Morbidos
*Vírus da hepatite ( casos fatais) - ocorre nos estados pós-hepatite, podendo ser devido a indução de R.I. contra a medula pelo vírus.
*Vírus HIV
*Parvovírus B19
*Vírus Epstein Barr
*Hemoglubinúria paroxística noturna
*Tuberculose miliar
*Insufic. pancreática
*Gravidez
Exames Laborat. - M.O. hipoplásica, muitos espaços vazios, muito gordura na medula ( +++ a+++++/5). Linfócitos, monócitos e plasmócitos estão com a porcentagem maior. Poucos megacariócitos e células eritróides e granulócitos, porém estas mantém suas características morfológicas. RDW e PDW normais.
Classificação internacional => aplasia grave : contagem de neutrófilos <500 e plaquetas <20.000.
Aplasia super grave : neutrófilos <200 - taxa de sobrevida pior.
APLASIAS ESPECÍFICAS - SELETIVAS
1 - Congênita - Dç de Blackfon Diamond - Anemia normocrômica arregeneretiva, de causa desconhecida, ocorre sempre antes de 1 ano de idade. Mielograma aneritroblástico ( aplasia isolada de céls. vermelhas).
2 - Adquiridas - Com timoma ou sem timoma. Investiga-se com tomografia C. É uma pancitopenia ( erro na classificação).
3 - Dç de Kostmann - Agranulocitose congênita - inicia-se com infecções graves - Mieloma pobre em granulócitos.
4 - Trombocitopenia amegacariocítica congênita
Sintomas ligados a agranulocitose : Febre, úlceras nas cloacas, flogose nas cloacas, infeções oportunísticas ( fungos, bactérias)
Sintomas ligados a aplasia megacariocítica : amaurose hemorrágica ( fundo de olho) - cegueira ; púrpura, petéquias, flictemas, enterorragia, hemartrose, hematúria, petéquias palatais; hemorragias nas articulações ( MMII), boca cheia de feridas, língua toda machucada...
TRATAMENTO
1 - Remover o agente mielotóxico
2 - Medidas suportivas:
*Evitar infeções - fluxo laminar ( câmara estéril)
Evitar hospitalizações ( bactérias resitentes)
Prática de anti-sepsia e assepsia
*Hemoterapia Funcional - HLA compatível se possível.
*Recuperação da Hematopoese:
Corticosteróide
Androgênios ( dç de evolução lenta) - mulheres : virilização
T.M.O
- limite : 50 anos de idade.
Só se faz do tipo sinérgico ( entre gêmios) , alogênico( doador aparentado) ou autólogo => auto transplante com radioterapia.
Terapia moderna e eficaz em 50% dos casos. É muito caro.
Para saber se o transplante teve sucesso , dosar os reticulóticos em 7 dias.
Casos de aplasias sem T.M.O - sobrevida de 5 a 10%
LEUCEMIA
Conceito : Síndromes mieloproliferativas, também chamadas de leucoses . São patologias que acometem a medula óssea e se caracterizam pela proliferação medular anárquica, progressiva no tempo e no espaço ( neoplasia), podendo acometer as linhagens mielóides ( eritrócitos, granulócitos e plaquetas), ou linhagem linfóide, sempre alterando o sangue periférico, ainda que tais células neoplásicas não sejam encontradas no sangue periférico.É um câncer agressivo e muitas vezes fatal.
Obs. Linfomas diferem de leucemia por acometer a linhagem linforeticulo-histiocitária ( dentro da rede de drenagm linfática), podendo acometer em muitos e muitos locais do organismo.
Classificação ( de forma didática)
Regra - formas agudas: predominam células imaturas ( blastos), formas crônicas: predominam céls. maduras
Linhagem Agudas Crônicas
Mielóide/granulocítica Leucemia mielóide aguda ( LMA) ou Leucemia mieloblástica LMC ou L. mielocítica
Granunolocítica Leucemia promielocítica (LPM)
Linfóide Leucemia linfocítica agudaou Leucemia linfoblástica Leucemia linfocítica crônica ( LLC)
Megacariócitos Leucemia de céls. megacariocíticas Trombocitemia
Mielomonocítica Leucemia mielomonocítica aguda ( LMMA) ou leucose mielomonocitoblástica LMMC ou leucose monocítica.
Eritróide Eritroleucemia aguda Policitemia Vera
L.Mielóide Aguda ( LMA):
Incidência : Pico de incid. entre 40-60 anos, proporção homem/mulher de 3:2. É a forma mais frequente no adulto.
Raro acima dos 80 anos. Ocorre em 2,3 hab/100.000 por ano.
Etiologia - Pode ser devido a:
Exposição à : radiação (explosões de bombas atômicas, radioterapia, etc), subst. químicas ( benzeno, borracha, fumo, tintas, derivados do petróleo, óxido de etileno, pesticidas, herbicidas), fármacos (cloranfenicol,quimioterapia do câncer, fenilbutazona, cloroquina, agentes alquilantes).
Hereditariedade - neurofibromatose; síndrome de klinefelter ( XXY); síndrome de Down, síndrome de Patau, anemia de Fanconi, síndrome de Kostamann e de Bloom.
Outros: Mielodisplasias; policitemia vera; LMC
EXAMES
Estudo na Medula óssea:
Proliferação mieloblásticas ( intensa infiltração de blastos). A LMA é diagnosticada pela presença de no mínimo 30% de blastos e coloração Sudan negro, PAS, ou peroxidase positivas no aspirado de medula óssea (é negativo na LLA). Presença de bastão de Auer ( uma inclusão eosinofílica citoplasmática semelhante a uma agulha ) é patognomônica de LMA.
Sangue periférico : anemia normocrômica/cítica, blastemia , oligocitemia, granulocitopenia, plaquetopenia ( maioria abaixo de 100.000).
Ácido úrico elevado ( risco de nefropatia e de gota), LDH elevado. Fibrinogênio dimin.; TAP prolongado e presença de D-dímero se houver CID.
Contagem de leucócitos varia de 5000 a 100.000 leuc/mm3. Contagens acima de 150.000 provocam leucostase cerebral que leva a manifestações neurológicas.
A citogenética tem se revelado como um poderoso fator prognóstico nas leucemias agudas. Citogenética favorável incluem t(8;21), t(15;17) e inv(16)(p13;q22).
Genótipo 5q- ou 7q- ; cromossomo Filadélfia e anormalidades de 11q23 ,apresentam mau prognóstico.
Não há quimiotaxia nem fagocitose eficiente. Há grande e rápida proliferação de células funcionalmente nulas ( elevada morbidade e mortalidade).É uma doença extremamnete invasiva e de difícil tratamento.
Quadro clínico :
Anemia (palidez e fraqueza)
Hemoragias, sangramentos cavitários ( metrorragia, hemorragia gengival, epistaxe...) e gastrointestinais, petéquias e equimoses pela trombocitopenia.
Neutropenia - febre e infecções, septicemia. Pneumonia, disfagia pela candidíase orofaríngea.
Infiltrações leucêmicas em diversos órgãos causando disfunções:
Suprarrenal - Insuf. suprarrenal - D. Addison aguda ( fatal)
Periósteo ( dor óssea)
Leucostase cerebral
Fígado, baço (visceromegalias)
Adenopatia
Próstata ( prostatite aguda)
TRATAMENTO da LMA:
- Visa exterminar as céls. leucêmicas com quimioterapia intensa (citarabina ou idarubicina e daunorubincina).Isto provoca uma aplasia de medula que dura 2-3 semanas para se recuperar. Durante este período, cuidados suportivos devem ser tomados, como antibioticoterapia, hemoterapia (transfusão) eficaz. Após a recuperação inicial, faz-se quimioterapia de consolidação para prolongar a cura. Terapia de manutenção com citarabina e 6-tioguanina por 1 ano. Em certos casos há necessidade de TMO ( pac. com menos de 50 anos) alogenético ou autólogo. O uso de ácidos trans retinóicos na quimioterapia inicial tem melhorado muito o resultado à curto e à longo prazo.
Trat. da trombocitopenia com transfusão de plaquetas.
Uso de alopurinol (reduz ac. úrico no sangue) e alcalinização da urina com acetazolamida - reduz riscos de nefropatia por uricemia.
L.Linfóide Aguda ( LLA):
Incidência : A maioria (80%) acomete crianças e adolescentes ( pico entre 2-10 anos). Mas ocorre em 20% das leucemias agudas do adulto.
Etiologia = LMA.
Quadro clínico = LMA, acresentando : risco de leucemia meníngea (Alta incidência da afecções do SNC ( fazer punção lombar)); Pneumonia por Pneumocystis é mais comum ocorrer na LLA.
LLA é classificada em linhagem B ou T.
Oitenta porcento dos casos, a leucemia é de cels blástica B. Céls T está relacionada ao linfoma linfoblástico.
EXAMES:
Proliferação linfoblásticas ( intensa infiltração de blastos). A LLA é diagnosticada pela presença de no mínimo 30% de blastos e coloração Sudan negro ou peroxidase negativas no aspirado de medula óssea. É PAS positivo.Não se encontra bastões de Auer.
O diagnóstico de LLA é feito quando não há evidência química ou histológica de células mielóides, demonstrando enzimas mielóides como a peroxidase. Mas, pode ser confirmado pela demonstração de marcadores de superfície características de células linfóides primitivas:
Terminal deoxinucleotídeo transferase (TdT) está presente em 95% dos casos de LLA. Antígenos de linfócitos B primitivos incluem CD10 e CD19. Antígenos de linf. T primitivos incluem CD2, CD5 e CD7.Essa é uma forma atual e confiável para se classificar a LLA
Sangue periférico : anemia normocrômica/cítica, blastemia, oligocitemia, granulocitopenia, plaquetopenia ( maioria abaixo de 100.000).
Ácido úrico elevado ( risco de nefropatia e de gota), LDH elevado e fibrinogênio dimin.
Contagem de leucócitos varia de 5000 a 100.000 leuc/mm3.
Estudo citogenético pode revelar cromossomo Filadélfia Ph 1 -apresenta mau prognóstico.
TRATAMENTO da LLA:
- Visa exterminar as céls. leucêmicas com quimioterapia (daunorubicina + vincristina + predinisona + asparaginase) intensa. Esta quimioterapia não é tão mielossupressiva quanto a da LMA. Após a recuperação inicial, faz-se quimioterapia de consolidação para prolongar a cura. Terapia de manutenção com metotrexate e 6-mercaptopurina por 3 ano no mínimo. Em certos casos há necessidade de TMO ( pac. com menos de 50 anos) alogenético ou autólogo.
Profilaxia meníngea
Metotrexate intratecal com ou sem irradiação intracraneana
Trat. da trombocitopodenia com transfusão de plaquetas.
Uso de alopurinol (reduz ac. úrico no sangue) e alcalinização da urina com acetazolamida - reduz riscos de nefropatia por uricemia.
CONSIDERAÇÕES SOBRE LEUCEMIAS MONOCÍTICAS AGUDAS : Hipertrofia gengival, infilt. na pele e tec. moles ou meninges.
L.Mielóide Crônica ( LMC):
Alta proliferação de células maduras ou diferenciadas. A hiperproliferação de leucócitos é vertical, de evolução lenta, restando funções fagocíticas e quimiotáxicas.
Incidência : Pico de incid. entre 30-60 anos, proporção homem/mulher de 1,7:1. Mais raro em adolescentes.
Sua fisiopatologia está relacionada com a troca entre cabeça-cauda do cromossoma 9 com o cromossoma 22., diagn. pela citogenética - reconhece cromossomo filadélfia ( cromossomo.22 encurtado) ou gene bcr-abl.
Quadro Clínico
Sintomas de início insidioso.Pode levar anos de forma assintomática até se tornar clinicamente exuberante ou evoluindo para a crise aguda blástica terminal, que quase sempre é fatal.
Anemia não é tão freq.
Tromboses arteriais podem levar aos primeiros sintomas isquêmicos no cérebro, coração ( coronária), pertubações visuais, trombose venosa, priapismo.
Mal-estar, perda de peso,suor noturno,fadiga, sensação de massa no hipoc. esquerdo, saciedade precoce e febre baixa constante devido ao estado hipermetabólico. Aumento do volume abdominal devido a esplenomegalia.
No exame físico constuma se detectar um baço palpável ( frequentemente muito aumentado) e hipersensibilidade no esterno como sinal de expansão da doença na medula.
Casos extremos - quando a leucocitose chega a 500.000/mm3, o paciente apresenta visão turva, alteração do estado mental, estresse respiratório, priapismo devido a leucostase.
Transformação aguda terminal ( fatal) - Febre inexplicada, dores ósseas e articulares, sangramentos ( piora plaquetopenia), tromboses,manifest. neurológicas, anemia intensa ( insuficiência medular), infecções, sepse. Há uma rápida elevação de blastos no sangue, e basófilos. Baço maior que 10cm do rebordo costal.
Ocasionalmente hepatomegalia branda. Na maioria dos pacientes o ex. físico não mostra nada. Linfadenopatia é muito rara,só ocorrendo nas casos mais graves e terminais.
EXAMES:
Estudo da medula óssea:
Hiperplasia - Proliferação granulocítica de todas as linhagens em todos os estágios de maturação. Oitenta a 90% de cels. granulocíticas, 10% sendo as formas jovens ( mieloblastos e promielócitos).
Sangue : Hiperleucocitose ( geralmente acima de 100.000 leuc/mm3) e um intenso desvio à esquerda. Há grande aumento de células maduras, poucos promielócitos e blastos ( menos de 5%). Quando há eosinofilia dos granulócitos há um pior prognóstico. Basofilia : péssimo prognóstico. Geralmente não há anemia e a morfologia das hemácias é normal. A contagem de plaquetas é usualmente normal, mas pode estar às vezes intensamente elevada. A morfologia dela é usualmente normal, mas formas anormalmente grandes pode ser vista ( macroplaquetas).
Fosfatase alcalina dos leucócitos ( estudadas sobre lâmina) se encontra baixa 9, inferior a 5.
Níveis de vit.B12 aumentados devido a elevação da secreção de transcobalamina III.
Ácido úrico elevado.
Níveis elevados de histamina - elevação de basófilos.
50% dos pac. apresentam fibrose medular demost. por coloração pela reticulina.
TRATAMENTO
Visa controlar a leucocitose. Tratamento com quimioterapia branda. Não se faz TMO. O TMO alogênico é a única forma curativa da doença, mas tem alta taxa de mortalidade precoce.
Quimioterapia citotóxica - hidroxiuréia ou bussulfan ( fibrose pulmonar e aplasia medular à longo prazo) era o tratamento padrão. Devia ser tomada um mês sem interrupção, pois caso parasse a droga, os leucócitos subiriam em poucos dias. Mas atualmente, o interferon alfa tem sido largamente usado como tratamento de escolha. A combinação deste com citarabina pode ser mais efetivo que o interferon isolado. Os melhores resultados são vistos com uma dose de 5000000 unidades/m2/dia por 5 anos, e em seguida, ir reduzindo gradativamente a dose. O benefício na sobrevida do paciente parece ser limitado a resposta a droga, visto através de clones Filadélfia negativos. Isto leva 6-18 meses para avaliar. Pacientes que alcançam resposta citogenética completa (10% dos pacientes) tem um excelente prognóstico, com sobrevida em 5 anos de 90% ,e aqueles que alcançam uma boa resposta ( <35% de Filadélfia-positivos) , também se beneficiam com sobrevida em 5 anos maior que 60%.
O único tratamento curativo ó o transplante alogênico de medula óssea ( M.O.). Está disponível para adultos abaixo de 60 anos que tem irmãos HLA-compatíveis. Os melhores resultados são quando o transplante é feito até 1 ano após o diagnóstico (70% de chance). Paciente que realizam tranplante com pessoas HLA compatíveis, mas não irmãos, tem chance de cura de 60%..
Alopurinol previne nefropatia por uratos.
L.Linfóide Crônica ( LLC):
É um distúrbio linfoproliferativo caracterizado pela proliferação e acúmulo de linfócitos neoplásicos maduros. Ocorre acima dos 60 anos de idade.É 2x mais freq. em homens que mulheres.
Noventa porcento dos casos são linfócitos B ( dç monoclonal).
Quadro Clínico
Sintomas de início insidioso.Pode levar anos de forma assint. até se tornar clinicamente exuberante.
Fraqueza e fadiga secundário a anemia. Anemia indica mau prognóstico.
Linfadenopatia quase sempre presente ( o que é raro na LMC).
Esplenomegalia/hepatomegalia presentes.
Estadiamento:
Estágio O - linfocitose ( > 15.000/mm3) no S.P., M.O >40% de linf.
Est. I - Linfadenopatia
Est. II - Esplenomegalia/hepatomegalia
Est. III - anemia, Hb<11g/mm3
Est. IV - trombocitopenia; plaquetas < 100.000/mm3
EXAMES:
Estudo da medula óssea: Prolif. linfocítica alcançando todos os estágios de maturação com certo grau de preservação granulocítica. A medula possui mais de 30% de linfócitos bem diferenciados.
S.P. => Linfocitose periférica ( acima de 15.000/dl) de linf. bem diferenciados.
Hipogamaglobulinemia elevada LDH sérica elevada.
TRATAMENTO
Visa controlar a linfocitose. Tratamento com quimioterapia branda. Não se faz TMO. A bordagem terapêutica varia com o estagio:
Est. O - nenhum tratamento
Est. I e II - clorambucil, radioterapia local nas linfadenopatias sintomáticas.
Est. III e IV- Clorambucil com ou sem prednisona. Se resp. mal, dê fludarabina no lugar de clorambucil.
LINFOMAS
Conceito
Linfoma é uma neoplasia maligna do sistema reticuloendotelial , com proliferação de linfócitos histiocitários originados nos tecidos linfóides. Todos os linfócitos tem origem monoclonal ( de apenas uma linhagem, vem uma célula "enlouquecida").
O linfomas podem ser Hodgkin ou não Hodgkin, pela presença ou não das células de Reed-Sternberg.
Em geral o indivíduo pode apresentar:
· Febre contínua de origem inexplicada · Adnamia; · Sudorese profusa; · Emagrecimento; · Palidez.
Sinais: Adenomegalia isolada, móvel e indolor, consistência borrachosa, geralmente cervical, mas pode acometer mediastino e causar sintomas respiratórios, esplenomegalia, hepatomegalia.
O linfoma pode ocorrer em qualquer local do organismo, como Trato Gastrointestinal, tireóide, vias biliares, medula óssea, pele, região orofaríngea, baço...
LINFOMAS NÃO-HODGKIN
É um grupo heterogênio de doenças malignas dos linfócitos, onde não estão presentes as células de Reed-Sternberg.
A etiologia é desconhecida. Pode haver associações com AIDS, lupus, uso agente alquilantes, radioterapia e alguns vírus (HTLV1,EBV)
Os tipos mais comuns são :
* Linfomas foliculares ( 40% dos adultos) - É um linfoma de céls. B. Ocorre em pacientes idosos, com Linfadenopatia generalizada, indolor.É raro o acometimento extralinfonodal, mas em 75% dos casos a M.O. está acometida. O sangue periférico pode ser envolvido pela leucemização , mas é incomum. Pode evoluir para forma rapidamente progressiva que leva a morte em menos de 1 ano.
*Linfomas Difusos - É a forma mais comum no adulto.(50%). Pode acometer crianças e idosos também . É uma linfoma que pode ser de céls. B ( 80%) e céls T pós-tímicas (20%). Tem uma maior freq. de acometimento extralinfonodal ( trato G.I. etc.)mas, o envolvimento ad M.O. e leucemização é raro. Mau prognóstico e agressivo.Tem 60% de cura.
*Linfoma linfoblástico - É o linfoma de linfócitos T intratímicas imaturas, que ocorre predominantemente em pac. jovens, sendo 40% de todos os linfomas da criança.É 2 vezes mais freq. em homens. Característica muito importante: massa mediastinal. Envolvimento precoce de medula óssea e evolui rápido para LLA. O quadro clínico é idêntico a leucemia linfoblástica aguda, com envolvimento meníngeo.
*Linfoma de Burkit - É uma linfoma de pequenas céls. não clivadas É causada pelo vírus Epstein Barr. Nos africanos envolve quase sempre a região mandibular, mas nos casos na américa ocorre no intestino, retroperitônio e ovários freqüentemente. A doença raramente surge nos linfonodos e raramente ocorre transformação leucêmica. Tem 50% de chance de cura, responde bem à quimioterapia.
QUADRO CLÍNICO
· prurido é raro
· linfadenopatia assintomática
· Envolve freq. sítios extranodais ( Trato GI p ex.)
· Febre e perda de peso é menos comum que na Dç de Hodgkin
Avaliação laboratorial pode revelar apenas uma anemia leve.
Classificação de Ann Arbor - estadiamento:
Estágio Definição
I Limitado a área
II Envolve duas ou mais áreas do mesmo lado do diafragma
III " " " " " em ambos lados do diafragma
III-1 Envolve linfonodos da porção superior do abdomen, linfonodos hilares, baço.
III-2 Envolve linfonodos abdominais inferiores.
IV Doença extralinfática disseminada.
Complemento do estágio ( chave)
A - assintomático
B - febre, sudorese, perda de peso >10% do peso corporal
S - envolvimento esplênico
E - localização extralinfática.
TRATAMENTO
O tratamento dependo do estágio patológico e tipo histológico, podendo ser radioterapia local para adenopatia sintomática; quimioterapia com agente único ou combinada.
· Estágio I e II - Radioterapia isolada
· Estágio III e IV - Maioria - idosos. Doença incurável, com evolução lenta 25%. Tratamento com Quimioterapia ( clorambucil, fludarabina, COP, CHOP)
LINFOMA DE HODGKIN
A doença de Hodgkin é uma neoplasia maligna de origem linforreticular, caracterizada histologicamente pela presença de células gigantes multinucleadas ( cels. de Reed-Stenberg), semelhantes ao "olho de coruja".
Pico de incidência - Existe um pico de incidência da doença aos 25 anos e aos 55 anos. Aos 25 anos a grande maioria ocorre na região supra-diafragmática e o subtipo mais frequente é a Esclerose Nodular. Aos 55 anos a maioria é infra-diafragmática, e o tipo Celularidade Mista é o mais comum. Raramente com doença mediastinal.
O diagnóstico se baseia basicamente na biópsia.
Etiopatogenia
Pode estar associado ao Epstein Barr vírus, rearranjo do protooncogene BCL-2.
A neoplasia começa com um único linfócito que fica descontrolado,podendo ser um linfócito T ou B.
Embora a diferença confirmada entre Hodgkin e não-Hodgkin só é feita pelo patologista, existe alguma diferença clinica entre eles:
Patologia
QUADRO CLÍNICO
· Linfadenopatia indolor superficial, sendo 80% dos casos cervicais,supraclaviculares.. Mais incomumente: linfonodos mediastinais (tórax, hilo pulmonar) e abdome (baço, mesmo sem esplenomegalia; infiltração hepática tardia). Mais raramente: sítios extranodais - lesões blásticas ósseas,etc.· Febre e suores noturnos (30%) - Febre de Pel-Ebstein ( dias ou semanas de febre alternando com períodos afebris).· Perda de peso (30%) , mal-estar generalizado· Tosse seca· Prurido
Na dç de Hodgkin o envolvimento extra-nodal é incomum, sendo quase sempre localizado em um único grupo axial de linfonodos ( cervicais, pára-aórticos, mediastinais) e o anel de Waldeyer e linf. mesentéricos são raramente envolvidos .No linfoma não-Hodgkin o ocorre em múltiplos linfonodos periféricos e envolve freq. o anel de Waldeyer e linf. mesentéricos e é comum o envolvimento extra-nodal.
Classificação Histológica de Rye 1966
Predominância linfocitária Muitas células RS. - Melhor prognóstico. É raro, apenas 5-10% dos casos. Ocorre mais freqüentemente em crianças e adultos jovens. Geralmente o diagnóstico é feito em estadio I
Esclerose Nodular Existe uma célula variante da RS, a célula lacunar. Mas a célula que da origem à neoplasia é o linfócito B. Muita fibrose formando nódulos. A maioria dos pac. são jovens e adolescentes.É mais comum em mulheres e quase sempre ocorre nos linfodos cervicais baixos, supraclaviculares e mediastinais. É a forma mais freq. da Dç de Hogkin (50% dos casos). 70% é diagnosticado em estágio inicial. O prognóstico é bom.
Celularidade mista Infiltrado heterogênio de eosinófilos, histiócitos benignos, plasmócitos.Mas a célula que da origem à neoplasia é o linfócito T. Rico em cels. RS. É o segundo subtipo mais comum (40%). Ocorre mais em idosos. Na maioria das vezes é diagnosticado em estágio avançado, com grande imunodeficiência instalada.
Depleção linfocitária. Tem uma imunodepressão importante e péssimo prognóstico.É o subtipo mais grave, com pior prognóstico.É raro (5%). Ocorre mais em velhos, e muitas vezes é reclassificada como linfoma não Hodgkin. Ocorre pancitopenia e pode vir associada à AIDS.
LABORATÓRIO
· Anemia normocrômica/normocítica
· VHS elevado (25%)
· Eletroforese de proteínas - o aumento da beta2 globulina está relacionado com pior prognóstico.
· Fosfatase alcalina elevada sérica
· Eosinofilia, linfocitopenia,leucocitose leve pode estar presente.
· Aos alterações imunológicas podem predispor à infecções como toxoplasmose ativa, P. carini, fungos, herpes, etc.
TRATAMENTO
A estratégia terapêutica depende do estadiamento:
Est I.A e II.A. : radioterapia radical ( cura 90 % dos casos)
Est. I.B , II.B, III.A, III.B: radiot. radical com quimioterapia suplementar.
Est. IV : Quimioterapia paliativa.
Drogas usadas na quimioterapia:
- Mecloretamina, cincristina, procarbazina, prednisona
- doxorrubicina, bleomicina, vinblastina.
Cuidado: a quimiterapia aumenta o risco de leucemia, que é dose-dependente.
Efeitos colaterais da QT : infertilidade (95%), cardiotoxidade, hipotireidismo.
MIELOMA MÚLTIPLO
Conceito:
O mieloma múltiplo (MM) - ou doença de Kahler - é uma neoplasia maligna da linhagem linfoplasmocitária, caracterizada pela super produção de imunoglubulina (Ig) monoclonal (de um só tipo) e secreção do fator de atividade osteoclástica, que conduz a lesões focais em ossos. É a síndrome gamopática plasmocitária monoclonal mais comum e importante.
Histórico:
O primeiro caso foi descrito em 1845 por McIntyre. A amostra de urina deste paciente foi estudada por Henry Bence Jones. O primeiro estudo detalhado de um caso foi descrita por Kahler em 1889.
Epidemiologia:
É mais comum por volta dos 60 anos de idade (pico de incidência aos 70 anos). Menos de 2% dos casos ocorrem antes dos 40 anos. Há discreto predomínio no sexo masculino, e incide duas vezes mais na população negra.
Corresponde a 1% de todas as neoplasias (15% das hematológicas [incidência 40% maior que a doença de Hodgkin]).
Patogenia:
A causa da proliferação anômala da linhagem linfoplasmocitária não é totalmente elucidada. Teoriza-se que fatores ambientais, ou externos, interagem com um fator genético predisponente que determine o MM.
Muitas anormalidades citogenéticas são encontrados em frequência variada no MM, por exemplo: trissomias (cromossomos 3, 5, 7, 9, 11, 15, 18, 19, 21), monossomias (8, 13, 16, 20, 22), translocações dos tipo t(11;14), t(8;14) e t(14;18), hipodiploidias, deleções, entre outras. Tais anormalida-des determinam rearranjos genéticos que aumentam a expressão de certos genes (proto-oncogenes se tornam oncogenes) e diminuem a atividade de outros (mutações do gene supressor p53).
Dentre as principais alterações determinadas por mutações frequentemente encontradas no MM, temos:
1. Aumento da expressão do oncogene bcl-2, o que se relaciona com a inibição do fenômeno da apoptose (morte celular programada).
2. Justaposição do oncogene c-myc ao gene das Igs (principalmente no mieloma IgA).
3. Mutações dos oncogenes da família ras (Ki, H-ras).
4. Deleção 6q-, que é associada à presença de lesões osteolíticas no MM.
5. Deleção 7q-, que é associada a resistência ao quimioterápico adriamicina. Isso se deve a maior expressão da glicoproteínaP na célula mielomatosa.
6. Mutações do antígeno Fas, um receptor da família TNF, o qual é relacionado com a apoptose, e associa-se com certas condições de auto-imunização que ocorrem no MM, por exemplo: a formação de anticorpos antieritrocitários (que resulta em anemia tipo hemolítica) e antiplaquetários.
Existe intensa inter-relação ente as células mielomatosas e as outras células do estroma medular, incluindo osteoclastos e os-teoblastos. Não são totalmente definidas as causas que aumentam a reabsorção óssea com diminuição da atividade osteoblás-tica, porém reconhece-se importante papel do fator ativador osteoclástico
99% dos pacientes possuem um pico elevado de imunoglobulinas monoclonais séricas na eletrofose (paraproteínas e/ou cadei-as leves na urina [proteína de Bence-Jones], sendo este último caso em até 20%). Em cerca de 60% dos casos a imunoglobu-lina produzida é a IgG, em 25% é a IgA, e o restante, 15%, é de IgM (macroglobulinemia de Waldenström [MW]), IgD ou IgE (este tem o pior prognóstico, apesar de ser extremamente raro).
Há um forma de mieloma múltiplo não secretor, que não libera imunoglobulinas. Correspondem a 1-8% dos casos de MM.
Existem raríssimos casos de MM biclonais, ou seja, que possuem dois picos elevados de imunoglobulinas no soro provenientes de dois clones neoplásicos distintos.
Quadro Clínico:
-Sintomas Gerais: Astenia, fadiga e palidez. A anemia (que às vezes é do tipo hemolítico) é resultado da infiltração mielomatosa do es-troma da medula óssea.
-Sintomas osteoarticulares:
1. Dor óssea por infiltração neoplásica nos ossos ou por fraturas causadas pelas lesões osteolíticas. A dor é mais comum na região lombo-sacral ou costelas, e pode se apresentar como uma fratura patológica, especialmente da cabeça do fêmur. Geralmente as dores são agravadas com a movimentação.
2. Sintomas tipo artrite reumatóide, às vezes associado à Síndrome de Sjögren.
-Infecções: quse sempre de natureza grave; deve-se a falta de produção de imunoglobulinas policolnais efetivas (como toda gamopatia monocolonal) e pela granulocitopenia (infiltração da medula óssea).
-Náuseas e vômitos: geralmente assoaciados à hipercalcemia
-Síndrome da hiperviscosidade sanguínea: geralmente resultam em sangramento de mucosas, AVC, hemorragias, tonturas/náu-seas, distúrbios visuais, alteração do estado mental, sonolência, convulsões. Estes sintomas são mais prevalentes na MW. To-davia não é comum a infiltração do SNC por células mielomatosas, sendo os sintomas associados à hiperglobulinemia.
-Sintomas de insuficiência renal: associado a infecções e lesão tubular por proteinúria, hipercalciúria e hiperuricemia. Ocorre deposição amiloidótica parenquimatosa, além de acidose tubular renal.
-Sintomas neurológicos: normalmente devem-se à hiperviscosidade sanguínea e deposição de substância amiloidótica, porém a compressão neoplásica de raízes nervosas por lesões líticas das vértebras e da coluna podem determinar sintomas sensoriais e motores.
-Outros: insuficiência cardíaca congestiva, tumorações (espleno e/ou hepato e/ou adenomegalia, infiltrações glandulares, etc.), lesões retinianas, acrocianose/fenômeno de Raynaud.
Exames Laboratoriais:
1. Hemograma: anemia frequente (às vezes hemolítica, o que resulta em teste de Coombs +), leucocitose e plaquetopenia. Na MW: linfócitos plasmocitóides, que são uma forma intermediária entre linfócitos e plasmócitos (diagnóstico diferencial com leucemia linfóide crônica). A anemia é de tipo normocrômica/normocítica.
2. Mielograma: infiltração por plasmócitos, proplasmócitos e plasmoblastos no MM, e de linfócitos plasmocitóides na MW. Quando as células parecem muito próximas do normal há maior probabilidade de ser MM IgG. Se há células em chama sugere MM IgA.
3. Biópsia medular: geralmente não é necessária para o diagnóstico, porém serve para estagiar, para esta etapa existem várias classificações diferentes tanto em nível histológico quanto clínico, utilizando diferentes variáveis, não havendo consenso geral sobre a adoção de uma ou outra. O exame revela ninhos de plasmócitos correpondendo >30% da medula e >10% imaturos.
4. Imunofenotipagem: realizar sempre que possível para avaliação pré-tratamento e pós-tratamento (busca de doença residual). Utiliza anticorpos monoclonais. O anti-CD38 é marcador plasmocitário, outros: CD40 e CD28. Frequentemente anti-CD19 é positivo, o qual é marcador da linhagem linfocitária do tipo B.
5. Eletroforese sérica: classifica o tipo de Ig produzida.
6. Dosagens séricas detectam: hipercalcemia, fosfatase alcalina elevada eventualmente (apesar do envolvimento ósseo), hi-peruricemia, creatinina e ácido úrico elevados.
7. Exame de urina: proteinúria (de Bence Jones em certos casos).
8. Rx: osteoporose generalizada (predomínio no crânio, vértebras, região proximal de ossos longos e costelas), lesões líticas em saca-bocados no crânio. OBS: cintilografia não é útil (lesões blásticas são raríssimas).
9. Outros: VHS elevada, auto-anticorpos +, ânion gap reduzido (excesso de Igs com carga positiva)
Tratamento:
É necessário ter em mente que:
· O estado clínico geral pode não perturbar o paciente a princípio, todavia sempre resultará numa situação muito grave.
· Nem sempre será necessário quimioterapia agressiva visando a cura. Idosos não toleram bem estes esquemas e questio-na-se a validação daquela em pacientes assintomáticos.
· Nem sempre é fácil determinar o tipo e em que hora iniciar a terapêutica.
A) Tratamento de suporte:
1. Controle da dor com analgésicos e radioterapia.
2. Controle da hipercalcemia para reduzir náuses/vômitos.
3. Diagnóstico e tratamento de infecções.
4. Previnir a insuficiência renal (hidratação adequada, controlar cálcio e hiperuricemia utilizando alopurinol e alcalinizando a urina) realizando controles com pielografia intravenosa e cintilografia renal.
5. Preservar deambulação, o que evita maior descalcificação dos ossos e por extensão previne fraturas.
6. Bisfosfonatos como o pamidronato (90 mg), EV, mensalmente, reduzem a incidência e gravidade das fraturas patológicas em pacientes com doença óssea severa. Inibem a ação dos osteoclastos
7. Previnir complicações neurológicas (usando coletes por exemplo).
8. Transfusões de hemácias e plaquetas quando indicado.
9. Plasmaférese visando diminuir a viscosidade sangüínea
B) Quimioterapia:
É o método de escolha. Tem como base o uso de duas drogas: melfalan e prednisona, via oral, em um intervalo de 4-6 sema-nas. Este esquema costuma ser bem tolerado.
Existem esquemas mais agressivos, como o M2, que associa: ciclofosfamida + vincristina + BCNU (carmustina) + prednisona. É importante lembrar que mesmo utilizando-se esquemas agressivos raramente a erradicação completa do clone celular anô-malo é conseguida. Tais protocolos são mais utilizados em pacientes mais jovens com doença em progressão.
Na verdade a quimioterapia (QT) inicial pode promover remissão completa em até metade dos casos, e a doença entra em uma fase de platô, com um baixo índice mitótico e normalização dos exames bioquímicos em muitos casos, todavia o prognós-tico pouco se altera já que mesmo utilizando terapia de manutensão da remissão a regra é a recidiva.
Na MW uttiliza-se o esquema M2 ou predinisona + um agente alquilante (ex.: clorambucil).
Transplante de medula óssea (TMO) raramente é empregado, já que os pacientes geralmente são idosos e não resistem a a-gressiva preparação mielossupressiva necessária para a sua realização (mortalidade en torno de 50%). Todavia, seria a única terapia que visa a cura. MM tipo IgA responde pior ao TMO. Se indicado, o TMO deve ser autólogo para para pacientes em torno dos 55 anos e alogênico caso < 45 anos.
MM muito agressivos beneficiam-se de irradiação medular total, e se possível TMO em seguida utilizando-se também esque-mas de QT como VMCP ou VBAP para o preparo.
MM refratário ou recidivado requerem outros protocolos: VAMP e C-VAMP.
C) Outras formas de tratamento:
Análogos de nucleosídeos como a cladribina (2CdA) tem sido usados na MW recidivada.
Devido a deficiência imunológica humoral policlonal tem-se tentado utilizar, ainda como terapia de segunda linha e/ou experimental: INF-alfa (mais em idosos e casos avaçados de MM e MW, ou nos casos em remissão), IL-2 (controla a linfoprolife-ração de maneira abrangente, é grande promessa e motivo de estudos para diversas aplicações no tratamento do MM), talido-mida (em quem responde mal à QT), "bloqueadores" de IL-6, entre outros.
Prognóstico:
A história natural da doença é de caráter progressivo, porém de forma lenta evolui inexoravelmente para o óbito Pacientes jovens costumam evoluir mais lentamente, com maior sobrevida.
A sobrevida média após o diagnóstico e tratamento com QT é de 36-40 meses, porém pode variar desde poucos meses até mais de 10 anos em raríssimos casos.
Há alterações citogenéticas que indicam melhor ou pior prognóstico, demostrando a importância da imunofenotipagem.
A dosagem de beta-2 microglobulina é considerada o principal fator prognóstico dos pacientes com MM. Esta protéina existe em quase todas as células e correlaciona-se com a massa tumoral total em divisão presente em neoplasias hematológicas (principalmente MM e linfomas). É forte indicador da remissão e recidiva da doença em pacientes com função renal preservada. Os de melhor prognóstico têm nível sérico < que 2 microgramas/ml, e o de pior > 6. Também pode ser utilizado como marcador de pacientes com MM não-secretor. Todavia, é uma técnica de difícil realização e é muito cara.
O MM, em alguns casos, pode leucemizar de duas formas: leucemia plasmocitária primária (quando na fase inicial da doença, e é mais comum em jovens) ou leucemia plasmocitária secundária (em fase tardia). Ambas caracterizam-se por plasmocitose = ou > 20% (ou em número absoluto: = ou > 2000 plasmócitos). As duas formas têm evolução, resposta ao tratamento e prognóstico sombrios.
Outras gamopatias monoclonais devem ser acompanhadas a longo prazo devido ao risco de malignização dessas, os quais sempre têm evolução grave e respondem pessimamente a qualquer terapêutica intituída.
O principal objetivo ao lidar com os pacientes vítimas do mieloma múltiplo é o de proporcionar melhores condições de vida.
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